May Parker, née Reilly, a eu une enfance malheureuse. Ses parents ont connu des difficultés financières, et sa mère a fait naître chez la petite fille le sentiment coupable d'être une nouvelle bouche à nourrir lorsque le père de famille est parti.

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Quand elle fréquente Ben Parker, elle n'aime guère le jeune frère de ce dernier, Richerd, mais elle finit par apprendre à le connaître.

Lorsque Richard et son épouse meurent dans un accident d'avion, May et Ben décident d'élever l'enfant du couple, Peter.

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Dans un premier temps, elle craint que ce dernier ne crée une pression sur son mariage, se souvenant des tensions qu'elle a vécues dans sa propre famille, mais elle est bientôt séduite par le grand coeur du garçonnet et l'aime comme s'il s'agissait de son propre fils.

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Quand son époux est abattu par un cambrioleur, elle est dévastée, mais la présence de Peter lui permet de rester forte.

Alors que Peter est au lycée et tente de l'aider financièrement du mieux qu'il peut, May ne sait pas qu'il mène une double vie en tant que Spider-Man. Mais ce secret la met en danger.

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Elle est enlevée par des ennemis du Tisseur, tels que les sinistres Six, le Scarabée ou Norman Osborn, et s'apprête même a épouser le Docteur Octopus ! Elle découvre par la suite le costume déchiré de son neveu et comprend alors qui il est vraiment.

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Mais Peter se démasque durant la guerre civile des surhumains, May se retrouve alors plus en danger que jamais, la légion d'ennemis de Peter s'apprêtant à se venger. Mais les apparences sont parfois trompeuses : elle se débarrasse du Caméléon en lui offrant des cookies drogués.

Quand tante May est grièvement blessée par un assassin envoyé par le Caïd, Peter passe un pacte avec le démon Méphisto afin de la sauver, acceptant d'effacer son mariage avec Mary Jane Watson et de rendre son identité à nouveau secrète.

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Par la suite, May rencontre puis épouse Jay Jameson, le père du magnat des médias J. Jonah Jameson, mais son deuxième époux tombe malade et décède, la laissant à nouveau veuve.

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