Contrairement à d'autres équipes de super-héros, les Défenders constituent une association informelle sans charte ni quartier général, même s'ils se réunissent souvent dans le Saint des Saints du Docteur Strange.

A l'occasion de leur première mission commune, ce dernier fait équipe avec Namor le Prince des Mers et Hulk afin de défendre la Terre de l'attaque des Immortels venus d'une autre dimension.

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En tant que "non-équipe", les Défenders se forment officiellement quand le trio se retrouve face à Yandroth et son Omegatron.

Hulk et Namor, tous deux nantis de personnalités lunatiques, jurent de ne plus travailler ensemble, mais Strange parvient à les rassembler lorsque le besoin s'en fait sentir.

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La composition de l'équipe change régulièrement. Selon les époques, le groupe accueille Luke Cage, Clea (l'ancienne disciple de Strange, maintenant son épouse), Oeil-de-Faucon, Faucon denuit, le Surfer d'Argent ou encore Valkyrie.

D'autres membres rejoignent l'équipe de manière occasionnelle : Daredevil, Hellcat, Iron Fist ou Pourpoing Jaune (Hank Pym).

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Valkyrie crée une version féminine de l'équipe, surnommées les Défenders sans peur, parmis lesquelles se rerouvent Elsa Bloodstone, Clea, Misty Knight, Dani Moonstone, Annabelle Riggs et la Guerrière (l'olympienne Hippolyta).

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Les Défenders se chargent de mettre en sécurité les Machines à Concordance, des appareils construits en vue de plier la réalité.

Elles sont montées par un groupe de surhumains extradimensionnels appelés les Presters, qui les utilisent afin d'empêcher les Célestes suicidaires de détruire l'univers.

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Parmi les ennemis des Défenders, on peut compter Dormammu, Loki, les Immortels et encore bien d'autres.

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